Les génomes synthétiques et le mythe de la perfection

Le génome (matériel génétique) d’un organisme constitue un élément majeur des informations transmissibles permettant la

et de ses individus. Depuis la synthèse en 2008 du premier génome synthétique complet, celui de Mycoplasma mycoides,

. Néanmoins synthétiser de novo un génome n’est qu’un premier pas vers la création d’organismes vivants synthétiques, au sens où il reste actuellement impossible de reconstruire un être vivant sans disposer, en plus de l’information génétique, d’une structure d’accueil cellulaire naturelle capable d’accepter et de fournir un environnement d’expression adapté à celle-ci. Il s’agit

qui, même s’il reste beaucoup de chemin à parcourir, devrait pouvoir être étendu à une large gamme d’espèces incluant non seulement les microorganismes, mais aussi les plantes, les animaux et ultimement l’homme. Concernant ce dernier, il ne s’agit plus totalement de science-fiction, preuve en est l’émergence récemment médiatisée à Harvard aux USA d’un consortium de scientifiques considérant sérieusement la possibilité de la synthèse complète d’un génome humain.

En quoi cela constitue-t-il plus qu’une simple extrapolation de l’ingénierie à plus ou moins large échelle des génomes naturels telle que la pratiquent depuis des années les biotechnologies? Au-delà des approches techniques mises en œuvre qui peuvent être pour parties innovantes, la différence majeure se situe au niveau des finalités.

dans un organisme d’intérêt industriel ou un objectif thérapeutique par exemple dans le cas de la thérapie génique. Au contraire, et au-delà du défi et de ce que cela peut apporter en termes de connaissance de la logique du vivant,

relève souvent plus d’une logique « d’idéalisation » visant à recréer un organisme

. Il doit pouvoir servir ensuite de

non naturelles. En autres termes, façonner un organisme à l’image de nos besoins actuels ou futurs et non de ceux ayant présidé à l’évolution naturelle.

Crédits : image du film Splice réalisé par Vincenzo Natali – source internet

A ce stade, il faut rappeler que la taille d’un génome est très variable (facteur de 1 à 10 000) et n’est pas simplement liée à la complexité physique ou fonctionnelle de l’organisme. Les gènes qui encodent les protéines et qui constituent les blocs fonctionnels les plus faciles à définir ne représentent qu’une fraction parfois mineure de l’information présente. Leur nombre varie relativement peu d’un organisme à l’autre (facteur 5 entre E. coli et l’homme). Les grands génomes comportent donc une majorité d’ADN dit non-codant dont le rôle, longtemps négligé, est en fait multiple : il intervient en particulier au travers des micro-ARNs dans de très nombreux mécanismes de régulation, souvent encore mal caractérisés, mais critiques pour l’organisme. De manière plus globale,

. La notion de

est souvent associée à celle de génome synthétique. La logique apparait simple : ne garder que l’essentiel, puisque la taille des génomes est extrêmement variable même pour des organismes aux fonctions similaires. En fait, la définition de ce minimum est complexe. Si définir les gènes réalisant les

d’un organisme est relativement aisé, il en est tout autrement de la myriade d’autres informations encodant les

et les gènes annexes ou les redondances. Mécanismes qui vont jouer un rôle critique pour la

d’un organisme et qui composent des éléments pourtant critiques pour les applications en biotechnologie industrielle. Les négliger constitue notamment une des causes principales d’échec lors des changements d’échelle d’un procédé. Ce réseau d’interaction définit la fonction d’un génome comme un tout et rend

. Définir la structure optimale de ces réseaux est d’ailleurs aujourd’hui un objectif majeur du dessin des génomes synthétiques, en particulier au travers de la mise en place de mécanismes artificiels de recombinaison catalysant le réarrangement aléatoire des éléments fonctionnels. Les associations ainsi créées sont alors confrontées aux caractéristiques de l’organisme correspondant pour identifier les couplages critiques. Reste que le

, celui de génomes dessinés de la main de l’homme pour l’homme, et qui surpasserait en tout point les créations de la nature, peut sembler une chimère.

, eux-mêmes contraints par la capacité de codage de l’ADN. Cette dernière pourrait sembler mathématiquement quasi-infinie mais est en fait fortement limitée par la nature même des mécanismes biologiques. Les solutions naturelles doivent probablement pour partie leur complexité à des contraintes d’adaptation et d’évolution qui ne sont généralement pas nécessaires ou souhaitables dans le cadre d’un procédé industriel. Une marge de simplification existe mais en définir les règles et paramètres reste encore aujourd’hui un défi. Le choix entre une conception de

qui se veut « humainement » rationnelle et l’édition, même complexe, respectant les solutions retenues par la nature, reste un choix difficile et ce d’autant plus que le développement récent de technologies d’édition des génomes naturels comme CRISPR-CAS9 facilite grandement la seconde approche.

Pour en savoir plus :

• Rewriting the blueprint of life by synthetic genomics and genome engineering. Genome Biol. (2015) Jun 16;16:125. doi: 10.1186/s13059-015-0689-y.
• Blogs sur génomes synthétiques : http://blogs.plos.org/dnascience/2016/03/24/craig-venters-synthetic-genome-3-0-evokes-classic-experiments/
• Génome minimal : https://www.aaas.org/news/scientists-reduce-genome-synthetic-cell-down-genes-essential-life http://science.sciencemag.org.gate1.inist.fr/content/sci/351/6280/aad6253.full.pdf
• Aspects éthiques : Freedom and Responsibility in Synthetic Genomics: The Synthetic Yeast Project. Genetics (2015), Vol. 200, 1021–1028.
• Projet de génome humain synthétique : http://www.nytimes.com/2016/05/14/science/synthetic-human-genome.html?_r=1